Классификация и действие бензодиазепинов

Бензодиазепины — группа препаратов, обладающих седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорожным эффектом. Производные бензодиазепинов входят в общую группу депрессантов ЦНС, большая часть из них относится к классу транквилизаторов и снотворных. Препараты назначаются для коррекции и лечения неврологических и психических нарушений — панических атак, неврозов, эпилепсии и др.

Механизм действия и показания

Появление бензодиазепинов качественно изменило подход к лечению неврологических, психических и соматических расстройств, полностью вытеснив применимые ранее производные барбитуратовой кислоты, более токсичные препараты, практически не назначаемые сегодня. В отличие от барбитуратов, бензодиазепины обладают широким терапевтическим индексом и избирательным противотревожным эффектом, несмотря на схожий механизм действия. При этом они более безопасны в применении.

Препараты бензодиазепинового ряда оказывают влияние как положительные модуляторы на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты). ГАМК относится к распространенным нейротрансмиттерам ЦНС, расположенным в лимбической системе и коре головного мозга. Вступая в реакцию с бензодиазепинами, ГАМК успокаивают нервную систему посредством снижения возбудимости нейронов.

Рассмотрим, в каких случаях назначаются производные бензодиазепинов:

• тревожный синдром, мании, фобии
• расстройства сна, бессонница
• алкогольная и наркотическая зависимость
• эпилепсия, судорожный синдром
• панические атаки
• синдром мышечной скованности
• психотическая ажитация — неконтролируемая двигательная активность
• неврозы различного генеза и др.

Бензодиазепины востребованы в неврологии, психиатрии и наркологии. Основным их минусом является развитие зависимости от малых доз. Поэтому применение транквилизаторов и снотворных препаратов сроком более 2 месяцев должно быть документально обосновано.

Классификация

По клинической направленности производные бензодиазепинов делятся на транквилизаторы и миорелаксанты, снотворные и противоэпилептические средства. В зависимости от принадлежности к конкретной группе, клинический профиль фармакологического действия препаратов будет следующим:

• Транквилизирующий или анксиолитический эффект — купируют чувство страха и эмоциональную напряженность, оказывают успокаивающий и противотревожный эффект, оптимизируют стрессоустойчивость сохраняя критическое мышление по отношению к собственной личности и внешней среде.
• Седативное (гипно-седативное) действие — уменьшают скорость и точность реакций, снижают концентрацию внимания и психомоторное возбуждение, вызывают сонливость и усиливают активность средств, угнетающих активность ЦНС — алкоголя, некоторых психотропных веществ и др.
• Центральный миорелаксантный эффект — снимая мышечный тонус и напряжение, препараты вызывают расслабление и легкую усталость.
• Противосудорожное действие — подавляют эпилептические и паркинсонические проявления (Сибазон, Клоназепам).
• Вегетостабилизирующий эффект — регулируют нервную деятельность, купируют нейровегетативные признаки тревожности, препятствуют активности стрессогенных факторов.
• Психостимулирующее действие — стимуляция активности ЦНС (Клоразепат, Медазепам, Клобазам).
• Антифобический эффект — подавление панических атак и фобий, навязчивого мышления и поведения (Клоназепам, Альпразолам).

Перечисленные фармакологические свойства препаратов в спектре активности конкретного средства определяют его психотропные возможности, клиническую необходимость и побочные эффекты. В зависимости от ведущего действия, классификация бензодиазепинов представлена тремя основными группами – противотревожные, снотворные и противосудорожные препараты. Давайте рассмотрим их по отдельности.

Бензодиазепины с противотревожным действием

Наиболее сильными представителями группы бензодиазепинов признаны средства с противотревожным эффектом — Диазепам, Феназепам, Хлордиазепоксид, Лоразепам, Оксазепам, Клозепам, Медазепам, Грандаксин. Они назначаются короткими схемами до 2 недель, что связано с высоким риском развития синдрома отмены и зависимости.

Также в группу бензодиазепинов с преимущественно противотревожным действием входят средства с умеренным анксиолитическим влиянием (Медазепам, Хлордиазепоксид, Оксазепам). Они оказывают умеренное успокаивающее и миорелаксантное действие, поэтому относятся к категории дневных транквилизаторов. Основная мишень данной группы — тревожность при психосоматических расстройствах (депрессии, посттравматическом шоке, социальных фобиях и др.).

Бензодиазепины со снотворным эффектом

Бензодиазепины, назначаемые в качестве снотворных препаратов, в свою очередь, классифицируются на лекарственные средства короткого и длительного действия. К ним относятся Нитразепам, Флунитразепам, Темазепам, Триазолам, Мидазолам, Эстазолам. Предпочтение отдается препаратам с быстрым периодом полувыведения из организма, например, Темазепаму, что дает возможность предотвратить дневную сонливость. Средства продолжительного действия, например, Нитразепам, назначаются пациентам в случае клинической необходимости транквилизирующего эффекта днем и купирования бессонницы в ночные часы.

Бензодиазепины со снотворным эффектом обычно применяются короткими курсами — не более 2-4 недель. Пролонгированный прием препаратов опасен формированием зависимости. Также применение данной группы лекарственных средств оправдано однократными приемами в случаях развития бессонницы.

Бензодиазепины с противосудорожным действием

Противосудорожное действие бензодиазепинов обусловлено подавлением эпилептогенной активности в ЦНС за счет усиления торможения ГАМК-рецепторов. Препараты данной группы назначаются для лечения эпилепсии и паркинсонизма в рамках комплексной терапии. Представителями бензодиазепинов с противосудорожным действием являются Сибазон и Клоназепам.

Оба препарата помимо противосудорожного эффекта обладают седативным, снотворным и миорелаксантным действием. Они практически не оказывают отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему и дыхание, поэтому используются в комплексе «сбалансированной анестезии» с мощными анальгетиками и нейролептиками. Главным осложнением данной группы препаратов считается ретроградная амнезия.

Побочные эффекты

Длительное применение производных бензодиазепинов становится причиной развития осложнений и нежелательных эффектов. В первую очередь речь идет о привыкании и физической зависимости от лекарственных средств. Состояние характеризуется следующими проявлениями:

• Препарат перестает оказывать терапевтический эффект в прежней дозировке. Возросшая химическая толерантность и увеличение дозы медикамента провоцируют развитие побочных эффектов.
• Отмена медикамента приводит к физическому и психологическому дискомфорту. Те клинические признаки, в отношении которых были назначены транквилизаторы или снотворные препараты, возвращаются и усиливаются вдвойне, сигнализируя о синдроме «рикошета».

Также появление побочных эффектов при лечении производными бензодиазепинов взаимосвязаны с периодом их полувыведения:

• Бензодиазепины короткого действия частично выводятся из организма в течение 1-12 часов. Провоцируют нарушения сна, тревожность и страхи. Примеры: Триазолам, Мидазолам.
• Бензодиазепины умеренного по продолжительности действия выводятся из организма в течение 12-40 часов. Остаточное осложнение — бессонница. Примеры: Клоназепам, Лоразепам.
• Бензодиазепины продолжительного действия характеризуются сроками полувыведения 40-250 часов. Нежелательные реакции, связанные с их приемом, обусловлены задержкой метаболитов в организме, что с высокой вероятностью приводит к синдрому «рикошета» и отмены, формированию зависимости. Примеры: Диазепам, Флуразепам.

Также побочные эффекты производных бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксантным действием. К ним относятся:

• повышенная сонливость, слабость
• ухудшение внимания, памяти
• дискоординация движений
• ухудшение скорости психомоторных реакций
• снижение либидо, половые дисфункции
• депрессия, апатия
• угнетение дыхательной деятельности, гиповентиляция легких
• эйфория, спутанное сознание
• расстройства сна, ночные кошмары

Среди перечисленных побочных реакций по частоте встречаемости лидируют сонливость, слабость и изменения психомоторных реакций — по статистике они встречаются не менее, чем у 10% пациентов. Другие нежелательные эффекты регистрируются почти в 5 раз реже. Данная статистика не распространяется на лиц пожилого возраста — ввиду ухудшения метаболических процессов и замедленности всех физиологических реакций, медикаменты дольше задерживаются в их организме, провоцируя рост побочных эффектов.

Применение наркозависимыми

Лица с наркозависимостью прибегают к использованию аптечных средств с психотропным эффектом для получения эйфории и наркотического опьянения. Несмотря на то, что бензодиазепины применяются в наркологии для лечения зависимости от этанола, амфетаминов, опиатов и галлюциногенов, наркозависимые применяют их не для терапии, а, напротив — получения кайфа. Механизм влияния бензодиазепинов на нервную систему схож с наркотическими веществами и этиловым спиртом. Чаще всего для своих целей они выбирают Феназепам, Диазепам, Лоразепам, Нозепам и др.

Симптомы зависимости от бензодиазепинов определяет химическое воздействие препаратов. Сразу после их приема человек выглядит вялым и заторможенным, он практически спит, так как все процессы в его головном мозге резко замедляются. После окончания действия медикаментов постепенно возвращается сознание, при этом наркозависимый проявляет чрезмерную раздражительность и агрессию на фоне ослабленных рефлексов, измененной походки и речи.

При продолжительном злоупотреблении бензодиазепинами регистрируются судорожные приступы, лекарственный паркинсонизм, рвота, потеря веса и расстройства сознания в результате деструктивных изменений в тканях головного мозга. При этом наркозависимые не ограничиваются одним видом психотропных препаратов. Они выбирают медикаменты разных фармакологических групп и постоянно чередуют их друг с другом. Доза бензодиазепинов, необходимая для достижения наркотического опьянения, намного превышает терапевтическую.

Результатом такого злоупотребления становится разрушение личности на фоне интеллектуальных, нравственных и поведенческих расстройств. Человек деградирует, проявляя неуважение к близким, забывая о базовой этике и нормах социума. Он теряет работоспособность, не в силах справляться с умственной и физической нагрузкой.

Передозировка

Применение высоких доз производных бензодиазепинов приводит к передозировке или интоксикации организма. Состояние опасно для жизни. На фоне повышенной концентрации метаболитов психоактивных веществ в крови у человека развивается сопорозное состояние (потеря сознания с сохранением безусловных оборонительных рефлексов) с последующим переходом в кому.

Прогрессирующая интоксикация ведет к угнетению дыхательного центра и расстройствам внешнего дыхания, поражению почечной системы, отклонениям со стороны сердца и сосудов. Также регистрируются такие симптомы как церебральные судороги и мидриаз (расширение зрачка). Нарастающая интоксикация опасна остановкой сердечной деятельности.

Основное лечение:

• детоксикация организма — промывание желудка, клизма, адсорбенты
• введение антидота — Аминофиллин или Флумазенил
• симптоматическая и поддерживающая терапия

Случаи летальных исходов при передозировке производными бензодиазепинов составляют 3,8%, но эта цифра значительно возрастает, если транквилизаторы и снотворные препараты были употреблены в комбинации с этанолом или психотропными веществами. После купирования интоксикации пациент нуждается в наблюдении психиатра.

Абстинентный синдром

Отмена производных бензодиазепина часто сопровождается формированием абстинентного синдрома с преобладанием соматоневрологических и психических расстройств. Тяжелая дисфория, подавленное настроение, двигательное беспокойство, тревожность, нарушения сна сопровождаются вегетативными изменениями — тахикардией, гипергидрозом, гипертермией, рвотой, головными болями и отсутствием аппетита.

Примерно на третьи сутки отмены препарата регистрируются новые симптомы, указывающие на поражение ЦНС — фибриллярные подергивания мышц лица и конечностей, тремор, дезориентация в пространстве, нарушения зрения и речи. Кожные покровы бледные, зрачки расширены. Дополняют картину абстиненции судорожные приступы, психозы, галлюцинации.

При отмене бензодиазепинов выделяют четыре вида острых психозов:

• делириозный синдром с двигательной ажитацией, нарушениями артикуляции и координации, снижением стимулов/влечения
• шизофреноподобный синдром с параноидальным мышлением и галлюцинозом
• тревожно-депрессивный синдром с бегством от реальности
• психоз с феноменом деперсонализации (искаженное отношение к окружающей действительности, суетливость) и причудливыми ощущениями изменения тела в пространстве, оптическими искажениями, повышенной световой чувствительностью

Средняя продолжительность абстиненции после отмены бензодиазепинов составляет 2 недели, реже от 1 до 6 месяцев. Медленное снижение дозы препаратов в течение нескольких недель позволяет избежать синдрома отмены. Также рекомендуется подключить методы поддерживающей психотерапии.

Данные клинических исследований

Западные специалисты неоднократно исследовали проблемы клинической необходимости и безопасности назначения препаратов группы бензодиазепинов. Американские ученые решили не вносить эти средства в список лекарств первой линии. Свое решение они объяснили высокими потенциальными рисками развития побочных реакций и широким перечнем противопоказаний при назначениях бензодиазепинов.

Российский специалист в области психиатрии А. Б. Смулевич немало своих трудов посвятил изучению данных лекарственных средств. Он считает, что короткие схемы приема бензодиазепинов сроком до 6 недель не провоцируют зависимости от препарата. Согласно его исследованиям, риск побочных эффектов в виде синдрома отмены и физического привыкания возрастает на 60% в случае продолжительного лечения данными средствами.

Также в ходе клинических исследований было доказано, что бензодиазепины способны быстро подавлять признаки неврологических и психических расстройств.

Злоупотребление препаратами, грубые нарушения схемы терапии и совместный прием лекарств с алкоголем, психотропными и другими веществами провоцируют серьезные осложнения системного характера.

Заключение

Строгий учет лекарственных взаимодействий и побочных эффектов производных бензодиазепинов важен для повышения потенциальной безопасности применения этих широко назначаемых лекарственных средств. При соблюдении схемы лечения, препараты данной группы можно назвать относительно безопасными на фоне их клинической эффективности. Осложнения, вызванные ростом толерантности и токсичностью бензодиазепинов, в большинстве случаев, обусловлены злоупотреблением медикаментов и грубыми нарушениями проводимой фармакотерапии.

Список литературы:

1. Лечение отравления бензодиазепинами и привыкания к ним. Ивашкин В.Т., Лапин Т.Л., Левин М.С., Логинов С.В., Маев И.В., Рапопорт С.И., Форбс А., Шифф Ю.Р.
2. Бензодиазепины - классификация, показания, побочные эффекты. Искандер Милевски.
3. Как применять бензодиазепиновые транквилизаторы и пережить синдром отмены? Д. Семенов.
4. Лекарства — бензодиазепины. 21.11.2019. Д. Сикачев.